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アポリポ蛋白A2アイソフォームについて

アポリポ蛋白A2（以下「APOA2」）アイソフォームとは

アポリポ蛋白は脂質と蛋白質からなるリポ蛋白に含まれる主要な蛋白質成分です。アポリポ蛋白は脂質に水溶性を付与する機能のほか、リポ蛋白が細胞内に取り込まれる際にはリガンドとして働き、さらにはリポ蛋白の代謝に関与する脂質分解酵素や脂肪酸転移酵素の活性を調整しています1）。
APOA2 は主に肝臓で産生され、高比重リポ蛋白（high density lipoprotein: HDL）の構成成分であり、末梢血中に大量に存在しています。APOA2 はプロセッシングにより77 個のアミノ酸からなる蛋白質として細胞外に放出され、血液中ではジスルフィド結合により同一蛋白質が対となった二量体として存在しています。完全長APOA2のカルボキシル末端（以下「C 末端」と略記する）のアミノ酸配列はアラニン(A)－スレオニン(T)－グルタミン(Q)です1）。

APOA2 アイソフォームの変化と生理学的意味づけ

APOA2-TQ がAPOA2-AT へ変化するメカニズムは完全には明らかにされていませんが、血液中に何らかの膵由来エクソペプチダーゼが放出され、APOA2-TQ の末端が切断されることに由来する可能性が高いと考えられています。
例えば、膵由来エクソペプチダーゼとして知られるカルボキシペプチダーゼA は、膵癌や膵炎患者の血液中で濃度上昇することが知られています2）, 3） 。
国内単一施設コホート（健常人130 例、膵癌患者131 例）におけるELISA 測定結果をグラフに示しますと、健常人ではAPOA2-AT 濃度とAPOA2-TQ 濃度はある一定のバランスを保って存在しますが、膵癌患者ではAPOA2-AT 濃度が低くAPOA2-TQ 濃度が高い症例の群と、APOA2-AT 濃度が高くAPOA2-TQ 濃度が低い症例の群が存在することが明らかとなりました4）, 5）。
前者のAPOA2-TQ 濃度が高い症例は膵酵素の産生が低くAPOA2-TQ/TQ 二量体が優位な切断抑制型であり、後者のAPOA2-AT 濃度が高い症例は膵酵素の産生又は血液中への逸脱が亢進したAPOA2-AT/AT 二量体が優位な過剰切断型であると考えられます4）, 5）。
APOA2 アイソフォームと膵外分泌機能との関連性はいくつかの報告で示唆されています。Kobayashi らは健常人と自己免疫性膵炎 (autoimmunepancreatitis: AIP)患者の血清中のAPOA2-AT 濃度とAPOA2-TQ 濃度を解析した結果、AIP 患者ではAPOA2-TQ 濃度が高い切断抑制型を示し、炎症性疾患に特徴的なパターンであることを報告しています6）。又、Hayasaki らは、膵癌患者の放射線化学療法によりAPOA2-AT 濃度が有意に低下しAPOA2-TQ 濃度が有意に上昇すること及び同変化が膵臓萎縮や外分泌機能低下の状態を評価する指標として有用であることを報告しています7）。
このことから、APOA2-TQ 濃度が優位となる切断抑制型のパターンは、膵癌発症に起因する組織荒廃によりエクソペプチダーゼの合成や分泌などの外分泌機能が低下し、C 末端の切断が抑制された結果を示すものと考えられます。一方、APOA2-AT 濃度が優位となる過剰切断型は、膵管の閉塞による膵管内圧の上昇により、エクソペプチダーゼの血中への放出量が増大し、C 末端の切断が亢進した結果を示すものと考えられます。

APOA2 アイソフォームと膵癌患者における変化

2005年、Hondaらは質量分析法を用いた血液蛋白質のプロファイリング技術を構築し、17.25km/z（m：イオンの質量、z：イオンの電荷数）のイオンピークを示すAPOA2の二量体が膵癌患者で有意に減少することを見出しました8）。完全長APOA2のC末端のアミノ酸配列は、アラニン（A）－スレオニン（T）－グルタミン（Q）であり、C末端の1アミノ酸又は2アミノ酸が欠失したアイソフォームが存在します。APOA2のC末端が、TQ/TQ、AT/TQ、AT/AT、A/AT、A/Aである5種類のアイソフォームのうち、健常人ではTQ/TQ、AT/TQ、AT/ATが多くを占めているのに対し、膵癌患者ではAT/TQ二量体が健常人に比べて有意に減少していることが、質量分析によって示され、APOA2-AT/TQの低下を指標とした膵癌の検出の可能性が示唆されました9）。

Honda K, et al. Biomark Med. 2016 ;10: 1197-1207 より改変

主要文献

  1. Mahley RW, Innerarity TL, Rall SC Jr, Weisgraber KH. Plasma Iipoproteins: apolipoprotein structure and function. J Lipid Res. 1984; 25: 1277-94.
  2. Matsugi S, Hamada T, Shioi N, Tanaka T, Kumada T, Satomura S. Serum carboxypeptidase A activity as a biomarker for early-stage pancreatic carcinoma. Clin chim acta. 2007; 378: 147-53.
  3. Kemik O, Kemik AS, Sumer A, Begenik H, Dulger AC, Purisa S, et al. Serum procarboxypeptidase A and carboxypeptidase A levels in pancreatic disease. Hum Exp Toxicol. 2012; 31: 447-51
  4. Honda K, Kobayashi M, Okusaka T, Rinaudo JA, Huang Y, Marsh T, et al. Plasma biomarker for detection of early stage pancreatic cancer and risk factors for pancreatic malignancy using antibodies for apolipoprotein-AII isoforms. Sci Rep. 2015; 5: 15921.
  5. Honda K, Srivastava S. Potential usefulness of apolipoprotein A2 isoforms for screening and risk stratification of pancreatic cancer. Biomark Med. 2016; 10: 1197-207.
  6. Kobayashi T, Sato Y, Nishiumi S, Yagi Y, Sakai A, Shiomi H, et al. Serum apolipoprotein A2 isoforms in autoimmune pancreatitis. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 497: 903-7.
  7. Hayasaki A, Murata Y, Usui M, Hibi T, Fujii T, Iizawa Y, et al. Clinical significance of plasma apolipoprotein-AII isoforms as a marker of pancreatic exocrine disorder for patients with pancreatic adenocarcinoma undergoing chemoradiotherapy, paying attention to pancreatic morphological changes. Biomed Res Int. 2019; 2019: 5738614.
  8. 山田哲司, 本田一文, 廣橋説雄（発明者）. 膵臓癌診断用マーカータンパク質. 特許5200246号. 2006年1月26日出願. 2013年2月22日登録（日本）.
  9. Honda K, Okusaka T, Felix K, Nakamori S, Sata N, Nagai H, et al. Altered plasma apolipoprotein modifications in patients with pancreatic cancer: Protein characterization and multi-institutional validation. PLoS One. 2012; 7: e46908.